קדחת ים תיכונית משפחתית

תאריך: 03/03/2019
מאת: פרופ' אלדד בן-שטרית
רקע כללי
סימני המחלה
מנגנוני התהוות המחלה
אבחנה
התורשה (גנטיקה)
הטיפול במחלה

רקע כללי

קדחת ים תיכונית משפחתית הינה מחלה תורשתית המועברת בדרך כלל בצורה אוטוזומלית רצסיבית.
המחלה שכיחה בעיקר בקרב יהודים לא – אשכנזים, ארמנים, תורכים, מוסלמים ודרוזים. בישראל המחלה שכיחה בעיקר בקרב יוצאי צפון אפריקה, יוצאי עירק וסוריה. גם חולים ממוצא אשכנזי נמצאו סובלים מFMF אך מספרם בארץ מועט יחסית. המחלה לא תוארה בקרב יהודים ממוצא אתיופי ונדירה ביותר בקרב יהודים תימנים. המחלה פוגעת במידה כמעט שווה בשני המינים ועלולה להופיע כבר בגיל הילדות. עד גיל 20 למעלה מ80% מהחולים יבטאו את מחלתם.  מספר החולים בארץ הוא כ 15-20,000.

סימני המחלה

המחלה נושאת אופי התקפי וביטוייה  כוללים: חום, כאבי בטן עקב דלקת קרום הבטן, דלקת של קרום הריאות המתבטאת בכאבים בחזה בעיקר בזמן נשימה עמוקה, דלקת  מפרקים ואירועים של פריחה דמוית "שושנה" באזורי הקרסוליים. כאבי שרירים בעיקר בזמן מאמץ אף הם מהווים ביטוי לFMF אך אלה אינם בעלי אופי התקפי. משך אופייני להתקפים אלה נע בין 24 ל96 שעות  שלאחריהן ההחלמה ספונטנית (כלומר – גם ללא טיפול בהתקף). תדירות ההתקפים, חומרתם והאיברים המעורבים בזמן התקף שונים מחולה לחולה. בתקופות שונות יכולים להיות מעורבים איברים שונים אצל אותו חולה.

בזמן התקף, החולה סובל כאבים עזים ולעתים קרובות הוא מרותק למיטתו למשך יומיים שלושה ועלול להפסיד ימי לימוד או עבודה.

אחד הסיבוכים החמורים של מחלה זו הינו הופעה של עמילואידוזיס. בסיבוך זה,  סיבים של חלבון המכונה "עמילואיד" שוקעים באיברים שונים ובמיוחד בכליות, במעי, ובלב וגורמים לפגיעה קשה בתפקודם. כך עלולים החולים לפתח אי ספיקת כליות ולהזדקק לדיאליזה. שקיעת העמילואיד במעי עלולה לגרום לשלשול  ושקיעתו בשריר הלב עלולה להביא להופעת  הפרעות קצב  ואי ספיקת לב.

מנגנוני התהוות המחלה

הסיבה למחלה איננה ברורה. לפני כ 20 שנים, הגן (הגורם התורשתי) הקשור במחלה זוהה  ע"י 2 קבוצות חוקרים בו זמנית. שתי הקבוצות היו ה"קונסורציום הבינלאומי" שמרכזו ב-NIH בארה"ב והשני  הקונסורציום הצרפתי.  הסתבר שהגן שבודד, אחראי ליצירת חלבון הנקרא מרנוסטרין או פירין  המכיל 780 חומצות אמיניות, והוא מבוטא בעקר בכדוריות דם לבנות בשלות. מאוחר יותר נתגלה  כי גם תאי פריטונאום (קרום הבטן)  מבטאים חלבון זה. בשל הדמיון לחלבון אחר המסוגל לדכא מרכיבי דלקת, עלתה  ההשערה כי גם הוא פועל בדרך דומה – כלומר דיכוי תהליך דלקתי. בשנים האחרונות השתנתה התפיסה אודות פעילות הפירין וכיום מקובל לחשוב כי הוא גורם לדלקת ולא מדכא אותה. נמצא כי חלבון זה "מזהה גורמי זיהום חיצוניים" המאיימים על התא או הרקמות ובעקבות זאת הוא הופך להיות פעיל. במסגרת פעילותו הוא קושר חלבון אחר  המכונה (ASC) וכן אנזים (תסס) במצבו הלא פעיל המכונה פרוקספז. השילוב של פירין,  ASC ופרוקספז מכונה אינפלמזום שכל ייעודו הינו להפוך  פרו IL-1 ל IL-1. האינטרלויקין 1- ( IL-1 ) הינו ציטוקין המהווה מתווך חשוב ביותר בהפעלת התהליך הדלקתי היינו גרימת חום,  בצקת מקומית וגיוס כדוריות לבנות לאתר הדלקת. בכך למעשה הפירין מגן על הגוף מפני מזהמים דרך יצירת דלקת כנגדם.

בחולי FMF יש ליקוי ברצף של הגן (מוטציות) ולכן חלבון הפירין שנוצר הוא שונה מהחלבון התקין בכך שהוא יותר  בלתי יציב ונתון לשפעול גם על ידי מגרים ( טריגרים) שבתנאים רגילים לא משפעלים את הפירין התקין. בעקבות זאת נגרם התקף חריף של FMF גם בהעדר מגרה ברור כגון זיהום.

אבחנה

האבחנה של קדחת ים תיכונית משפחתית מבוססת על הספור הקליני ותלונות החולים. בשל היות המחלה תורשתית, ספור משפחתי לנוכחות המחלה עשוי להועיל. בדיקות שגרה להערכת תהליכי דלקת (בדיקות דם כגון ש.ד, פיברינוגן) אינן ספציפיות.

בידוד הגן וזיהוי המוטציות הקשורות בהופעת המחלה מאפשרים היום לקבוע אבחנה מדויקת ברמה מולקולרית במקרים בהם ביטויי המחלה לא אופייניים. מאז 1997 ניתן לבצע בדיקה זו כמעט בכל המרכזים הרפואיים בארץ.

התורשה (גנטיקה)

כאמור FMF היא מחלה תורשתית המועברת בצורה רצסיבית, כלומר מחייבת שהחולה יקבל גן לקוי (עם מוטציה) מכל אחד  משני ההורים. עם זאת מסתבר כי 1/3 מחולי FMF נושאים מוטציה אחת בלבד. תצפית זו מעלה ספק לגבי התפיסה אודות  ההולכה הרצסיבית ומציעה אפשרויות נוספות כגון הולכה דומיננטית בחלק מהחולים או נוכחות גן נוסף המסוגל לגרום למחלה שעדיין לא זוהה.

במרוצת השנים האחרונות למדנו כי יש למעלה מ300 מוטציות בגן הקשור בFMF. עם זאת רבות מהן ללא משמעות קלינית. בארץ ישנן 5 מוטציות שכיחות ה"מכסות" קרוב ל 90% מחולי – ה FMF.
כמו כן נמצא כי שכיחות המוטציות שונה בקרב עדות ישראל השונות. רוב יוצאי צפון אפריקה נושאים מוטציה הנקראת M694V. בקרב יוצאי עירק וסוריה ניתן לראות יותר  V726A. עוד הסתבר כי בארץ המוטציה M694V קשורה במחלה קשה יותר עם שכיחות גבוהה יותר של דלקות מפרקים, יותר אירועים של פריחה דמויית שושנה  והופעת עמילואידוזיס ואי ספיקת כליות. ממצאים אלה אישרו תצפיות קודמות לפיהן המחלה בישראל קשה יותר בקרב יוצאי צפון אפריקה בהשוואה ליוצאי סוריה ועירק. מוטציה שכיחה נוספת היא E148Q אשר מופיעה גם בקרב כל העדות בארץ לרבות אשכנזים וגורמת כנראה לביטויים קלים יותר של המחלה.

יש לציין כי  עדיין יש חולי FMF שאינם נושאים אף אחת מ-המוטציות המוכרות. אמנם מספרם נמוך יחסית אך אין בהעדר מציאת מוטציות כדי לשלול את קיום המחלה.

הטיפול במחלה

הטפול במחלה זו הינו מתן  תכשיר הנקרא קולכיצין. תרופה זו יעילה בעיקר למנוע את ההתקפים ואת התפתחות העמילואידוזיס, ולכן יש ליטול אותה באופן יומיומי ורציף. עם זאת אין התרופה יעילה בעת התרחשות ההתקף עצמו והחולים נזקקים לתרופות נוספות על מנת להקל את סבלם בזמן זה.

התרופה מסוגלת למנוע התקפים בכ 60% של החולים ובכ 30% נוספים היא מורידה את תדירות ההתקפים או את עצמתם. עוד יצוין כי יעילות התרופה נמוכה יחסית בריסון הביטויים המפרקיים של המחלה ולרוב יזדקק החולה לתכשירים נוספים נוגדי דלקת. עדיין נותרים  % 5-10 שאינם מגיבים לטיפול.

קולכיצין הינה תרופה יעילה, ובטוחה יחסית. במעקב המרפאות הראומטולוגיות נמצאים חולים הנוטלים את התרופה ברציפות מאז   1972. יש להקפיד על הטיפול יום יום שאם לא כן יופיע התקף בתוך ימים ספורים מעת הפסקת התרופה. ניתן לקחת את התרופה מגיל הילדות. נראה כי אין התרופה פוגעת בתהליך הגדילה של הילדים. כמו כן ניתן ליטול את התרופה גם בזמן הריון וגם בעת ההנקה. בעבר נהגנו להמליץ  לבצע דיקור מי-שפיר אבחנתי בשבוע ה16 להריון. כיום הוראה זו אינה מקובלת. בחולים עם אי ספיקת כליות או כבד יש להקטין את המינון של קולכיצין וכן צריך להיות ערים לשינוי רמת התרופה בעת מתן תרופות אחרות כגון אריטרומיצין, קלריטרומיצין (אנטיביוטיקה) , קטוקונזול (תרופה נגד פטריות) ותכשירים לטיפול באיידס. יש הסבורים כי גם  שתיה של  מיץ אשכוליות עלולה להעלות רמת הקולכיצין בדם.

בחולים המפתחים התקפים למרות הטיפול , אנו משתמשים היום בנוגדי IL-1.  עמידות לקולכיצין מוגדרת כהתמדת התקפים בתדירות של אחת לחודש או 3  התקפים  במהלך 3 חודשים רצופים על אף נטילה של קולכיצין במינון של 3 מג' ליום ( במבוגרים) או 2 מג ליום (בילדים עד גיל 12).

כתיבת תגובה