קדחת ים תיכונית משפחתית

תאריך: 05/05/2013
מאת: פרופ' אלדד בן-שטרית
רקע כללי
סימני המחלה
מנגנוני התהוות המחלה
אבחנה
התורשה (גינטיקה)
הטיפול במחלה

רקע כללי

קדחת ים תיכונית משפחתית הינה מחלה תורשתית המועברת בצורה רצסיבית.
המחלה שכיחה בעיקר בקרב יהודים לא – אשכנזים, ארמנים, תורכים, ומוסלמים. בישראל המחלה שכיחה בעיקר בקרב יוצאי צפון אפריקה, יוצאי עירק וסוריה. גם חולים ממוצא אשכנזי נמצאו סובלים מFMF אך מספרם בארץ מועט יחסית. המחלה לא תוארה בקרב יהודים ממוצא אתיופי ונדירה ביותר בקרב יהודים תימנים. המחלה פוגעת במידה כמעט שווה בשני המינים ועלולה להופיע כבר בגיל הילדות. מספר החולים בארץ הוא כ- 10-12,000.

סימני המחלה

המחלה נושאת אופי התקפי ובטוייה  כוללים: חום, כאבי בטן, דלקת של קרום הריאות המתבטאת בכאבים בחזה בעיקר בזמן נשימה עמוקה, דלקת  מפרקים ואירועים של פריחה דמויי "שושנה" באזורי הקרסוליים. כאבי שרירים בעיקר בזמן מאמץ אף הם מהווים ביטוי לFMF. משך אופייני להתקפים אלה נע בין 24 ל96 שעות  שלאחריהן ההחלמה ספונטנית (כלומר – גם ללא טיפול בהתקף). תדירות ההתקפים, חומרתם והאיברים המעורבים בזמן התקף שונים מחולה לחולה. בתקופות שונות יכולים להיות מעורבים איברים שונים אצל אותו חולה.

בזמן התקף, החולה סובל כאבים עזים ולעתים קרובות הוא מרותק למיטתו למשך יומיים שלושה ועלול להפסיד ימי לימוד או עבודה.

אחד הסיבוכים החמורים של מחלה זו הינו הופעה של עמילואידוזיס. במחלה זו סיבים של חלבון המכונה "עמילואיד" שוקעים באיברים שונים ובמיוחד בכליות, במעי, ובלב וגורמים לפגיעה קשה בתפקודם. כך עלולים החולים לפתח אי ספיקת כליות ולהזדקק לדיאליזה ואילו אחרים עם סבוך לבבי יפתחו הפרעות קצב  ואי ספיקת לב..

מנגנוני התהוות המחלה

הסיבה למחלה איננה ברורה. לפני כ 12 שנים, הגן (הגורם התורשתי) הקשור במחלה נמצא ע"י 2 קבוצות חוקרים בו זמנית. שתי הקבוצות היו ה"קונסורציום הבינלאומי" שמרכזו ב-NIH בארה"ב והשני  הקונסורציום הצרפתי.  הסתבר שהגן שבודד אחראי ליצירת חלבון הנקרא מרנוסטרין או פירין  המכיל 780 חומצות אמיניות, והוא מבוטא בעקר בכדוריות דם לבנות בשלות. מאוחר יותר נמצא כי גם תאי פריטונאום מבטאים חלבון זה. בשל הדמיון לחלבון אחר המסוגל לדכא מרכיבי דלקת, עלתה  ההשערה כי גם הוא פועל בדרך דומה – כלומר דיכוי תהליך דלקתי. בשנים האחרונות זוהו מספר מנגנוני פעולה של הפירין לדיכוי הדלקת. נמצא כי חלבון זה מסוגל לקשור חלבון אחר (ASC) ובכך למנוע את שפעולו של קספז (תסס חשוב להיפוך פרו IL-1 ל IL-1).בדרך זו נמנעת יצירת הציטוקין IL-1 המהווה מתווך חשוב ביותר בתהליך הדלקתי. עוד נמצא כי לפירין יכולת ישירה לפיצול מרכיבי הקספז (בלא תיווך ה(ASC ובכך מניעת פעילותו ליצירתIL-1.

בחולי FMF יש ליקוי ברצף של הגן (מוטציות) ולכן לא נוצר חלבון פירין תקין. בעקבות זאת נגרם חסר בגורם המסוגל לדכא דלקת ולכן גירויי דלקת שונים – שבבריאים לא יתפתחו לכלל מחלה- בחולי FMF עלולים לגרום להתקף אופייני.

אבחנה

האבחנה של קדחת ים תיכונית משפחתית מבוססת על הספור הקליני ותלונות החולים. בשל היות המחלה תורשתית, ספור משפחתי עשוי להועיל. בדיקות שגרה להערכת תהליכי דלקת (בדיקות דם כגון ש.ד, פיברינוגן) אינן ספציפיות.

בידוד הגן וזיהוי המוטציות הקשורות בהופעת המחלה מאפשרים היום לקבוע אבחנה מדויקת ברמה מולקולרית במקרים בהם ביטויי המחלה לא אופייניים. מאז 1997 ניתן לבצע בדיקה זו כמעט בכל המרכזים הרפואיים בארץ.

התורשה (גינטיקה)

כאמור FMF היא מחלה תורשתית המועברת בצורה רצסיבית, כלומר מחייבת שהחולה יקבל גן לקוי (עם מוטציה) מכל אחד  משני ההורים. עם זאת מסתבר כי 1/3 מחולי FMF נושאים מוטציה אחת בלבד. תצפית זו מעלה ספק לגבי התפיסה אודות  ההולכה הרצסיבית ומציעה אפשרויות נוספות כגון הולכה דומיננטית בחלק מהחולים או נוכחות גן נוסף המסוגל לגרום למחלה שעדיין לא זוהה.

במרוצת השנים האחרונות למדנו כי בארץ ישנן 5 מוטציות שכיחות ה"מכסות" קרוב ל 90% מחולי – ה FMF.
כמו כן מצאנו כי שכיחות המוטציות שונה בקרב עדות ישראל השונות. רוב יוצאי צפון אפריקה נושאים מוטציה הנקראת M694V. בקרב יוצאי עירק וסוריה ניתן לראות יותר  V726A.
עוד הסתבר כי בארץ המוטציה M694V קשורה במחלה קשה יותר עם שכיחות גבוהה יותר של דלקות מפרקים והופעת עמילואידוזיס ואי ספיקת כליות. ממצאים אלה אישרו תצפיות קודמות לפיהן המחלה קשה יותר ביוצאי צפון אפריקה בהשוואה ליוצאי סוריה ועירק. מוטציה שכיחה נוספת היא E148Q אשר מופיעה גם בקרב כל העדות בארץ לרבות אשכנזים וגורמת כנראה לביטויים קלים של המחלה.

יש לציין כי  עדיין יש חולי FMF שאינם נושאים אף אחת מ-5 המוטציות השכיחות בארץ. אמנם מספרם נמוך יחסית אך אין בהעדר מציאת מוטציות כדי לשלול את קיום המחלה.

הטיפול במחלה

הטפול במחלה זו הינו מתן  תכשיר הנקרא קולכיצין. תרופה זו יעילה בעיקר למנוע את ההתקפים ואת התפתחות העמילואידוזיס, ולכן נלקחת באופן יומיומי. עם זאת אין התרופה יעילה בעת התרחשות ההתקף עצמו והחולים נזקקים לתרופות נוספות על מנת להקל את סבלם בזמן זה.

התרופה מסוגלת למנוע התקפים בכ 60% של החולים ובכ 30% נוספים היא מורידה את תדירות ההתקפים או את עצמתם. עדיין נותרים  % 10-5 שאינם מגיבים לטיפול. עוד יצוין כי יעילות התרופה נמוכה יחסית בריסון הביטויים המפרקיים של המחלה ולרוב יזדקק החולה לתכשירים נוספים נוגדי דלקת.

התרופה יעילה, ובטוחה יחסית. במעקב המרפאות הראומטולוגיות נמצאים חולים הנוטלים את התרופה ברציפות מאז   1972. יש להקפיד על הטיפול יום יום שאם לא כן יופיע התקף בתוך ימים ספורים מעת הפסקת התרופה. ניתן לקחת את התרופה מגיל הילדות. נראה כי אין התרופה פוגעת בתהליך הגדילה של הילדים. כמו כן ניתן ליטול את התרופה גם בזמן הריון וגם בעת ההנקה. עם זאת ליתר ביטחון המלצתנו היא לבצע דיקור מי-שפיר אבחנתי בשבוע ה16 להריון. יש להקטין את המינון של קולכיצין בחולים עם אי ספיקת כליות או כבד וכן צריך להיות ערים לשנוי רמת התרופה בעת מתן תרופות אחרות כגון אריטרומיצין (אנטיביוטיקה) או קטוקונזול (תרופה נגד פטריות) או בסמוך לשתיה של מיץ אשכוליות.

בחולים המפתחים התקפים למרות הטיפול אנו נעזרים – כאמור – במשככי כאבים. באחרונה הועלו
הצעות לטיפול בזריקות אינטרפרון או בתרופות נוגדות TNF (ציטוקין המופרש במצבי דלקת) ונוגדי IL- במקרים עמידים לטיפול בקולכיצין. שני תכשירים האחרונים  מהווים טיפולים נסיוניים במחלה ודורשים אישור מחקרי לשימוש בהם.

כתיבת תגובה